结节性硬化症相关癫痫小鼠模型中睡眠-癫痫发作的双向相互作用及食欲素的作用

目的：癫痫与睡眠之间存在强烈的双向关系，癫痫发作常更频繁地发生在睡眠中，反过来，睡眠又会被癫痫发作扰乱。然而，人们对癫痫发作-睡眠相互作用的机制基础知之甚少。在本研究中，我们描述了遗传性疾病结节性硬化症（TSC）小鼠模型中癫痫发作与睡眠的关系，并研究了与下丘脑食欲素相关的癫痫发作-睡眠相互作用的潜在机制。方法：使用Tsc1GFAPCKO小鼠，通过视频、脑电图（EEG）和肌电图分析来研究癫痫发作与睡眠的关系，包括癫痫发作频率对警觉状态（清醒、快速眼动睡眠[REM]、非快速眼动睡眠）的依赖性，以及癫痫发作对觉醒-睡眠周期的影响。通过免疫组织化学评估下丘脑食欲素表达与癫痫发作频率的关系。通过视频-脑电图测试食欲素拮抗剂对睡眠和癫痫发作的影响。结果：总体而言，癫痫发作最常见于Tsc1GFAPCKO小鼠的非快速眼动睡眠期，但在对各警觉状态所花费的时间进行标准化后，癫痫发作频率在快速眼动睡眠期最高。相反，癫痫发作与睡眠-觉醒周期的紊乱相关，特别是快速眼动睡眠的减少。与对照组小鼠或无癫痫发作的Tsc1GFAPCKO小鼠相比，有癫痫发作的Tsc1GFAPCKO小鼠食欲素表达增加。食欲素拮抗剂suvorexant逆转了快速眼动睡眠的减少，但对Tsc1GFAPCKO小鼠的癫痫发作没有显著影响。意义：在TSC小鼠模型中证实了癫痫发作与睡眠之间的双向关系，相对癫痫发作频率在快速眼动睡眠中出乎意料地最高，且癫痫发作导致快速眼动睡眠的紊乱。下丘脑食欲素可能部分介导了这些癫痫发作-睡眠相互作用，食欲素拮抗剂可能代表治疗TSC睡眠障碍的合理疗法。