SPRR2A-CSTA轴驱动IL-17A诱导的过敏性鼻炎鳞状上皮化生和激素抵抗

背景：上皮重塑，特别是鳞状上皮化生，是难治性过敏性鼻炎中常见但研究不足的上皮改变。其分子驱动因素及其对激素抵抗的贡献尚不清楚。 目的：我们旨在定义过敏性鼻炎中鳞状上皮化生背后的上皮角化程序，并确定其在糖皮质激素抵抗中的作用。 方法：通过免疫染色和转录组分析评估伴有或不伴有鳞状上皮化生的难治性过敏性鼻炎患者的鼻黏膜。使用Sprr2a缺陷小鼠确定SPRR2A在上皮角化和激素反应性中的作用。用IL-17A或CSTA刺激原代鼻上皮细胞，评估SPRR2A依赖性角化和激素抵抗。在按激素反应性分层的过敏性鼻炎患者中定量血清SPRR2A和CSTA水平。 结果：转录组分析确定SPRR2A是与过敏性鼻炎鳞状上皮化生相关的主要上皮标志物。SPRR2A相关的角蛋白重塑，包括KRT6A和KRT13的上调，代表了鳞状上皮化生的决定性分子特征。激素抵抗的关键介质GRβ在鳞状上皮化生组织中显著增加，并与KRT6A和KRT13共定位。IL-17A诱导了强大的SPRR2A-角蛋白重塑模块，产生激素抵抗的上皮状态。Sprr2a的基因缺失消除了IL-17A驱动的角化，阻止了鳞状上皮化生，并恢复了激素反应性。机制上，CSTA作为SPRR2A依赖性效应物出现，促进鳞状分化和上皮GRβ诱导。Csta处理的原代培养物重现了鳞状上皮化生并赋予激素抵抗。临床上，血清SPRR2A和CSTA水平升高可区分激素抵抗与激素敏感的过敏性鼻炎患者。 结论：SPRR2A通过CSTA促进上皮鳞状上皮化生和激素抵抗，确定SPRR2A-CSTA轴是难治性过敏性鼻炎中潜在的治疗靶点和生物标志物通路。