SPRR2A-CSTA轴驱动IL-17A诱导的变应性鼻炎鳞状化生和类固醇抵抗

背景：上皮重塑，特别是鳞状化生（SM），是难治性变应性鼻炎（AR）中常见但研究不足的上皮改变。其分子驱动因素及其对类固醇抵抗的贡献仍不清楚。目标：我们旨在定义AR中SM背后的上皮角化程序，并确定其在糖皮质激素抵抗中的作用。方法：通过免疫染色和转录组谱分析评估了伴有或不伴有SM的难治性AR患者的鼻黏膜。使用Sprr2a缺陷小鼠来确定SPRR2A在上皮角化和类固醇反应性中的作用。用IL-17A或CSTA刺激原代鼻上皮细胞，以评估SPRR2A依赖性角化和类固醇抵抗。根据类固醇反应性分层的AR患者中定量了血清SPRR2A和CSTA水平。结果：转录组分析确定SPRR2A是AR中与SM相关的主要上皮标志物。SPRR2A相关的角蛋白重塑，包括KRT6A和KRT13的上调，代表了SM的定义性分子特征。GRβ是类固醇抵抗的关键介质，在SM组织中显著增加，并与KRT6A和KRT13共定位。IL-17A诱导了强烈的SPRR2A-角蛋白重塑模块，产生了类固醇抵抗的上皮状态。Sprr2a的基因缺失消除了IL-17A驱动的角化，阻止了SM，并恢复了类固醇反应性。在机制上，CSTA作为SPRR2A依赖性效应器出现，促进了鳞状分化和上皮GRβ诱导。Csta处理的原代培养物重现了SM并赋予了类固醇抵抗。在临床上，升高的血清SPRR2A和CSTA水平区分了类固醇抵抗和类固醇反应性AR患者。结论：SPRR2A通过CSTA促进上皮SM和类固醇抵抗，确定SPRR2A-CSTA轴是难治性AR的潜在治疗靶点和生物标志物通路。