解码癫痫的分子蓝图：机器学习解析转录组亚型与调控网络

目的：耐药性癫痫（DRE）影响了约三分之一的癫痫患者。由于难以获取切除的脑组织样本以及显著的遗传多样性，DRE背后的分子异质性仍未得到充分阐明。目前的分类主要依赖临床症状和组织病理学特征，而非分子机制，这限制了对机制的深入理解和靶向疗法的开发。本研究旨在建立一个基于转录组的、机器学习指导的DRE分子分类框架。方法：我们对来自95名DRE患者的153个手术切除样本进行了全面的RNA测序。通过无监督聚类识别出两种转录组亚型。我们还利用了一个基于加权相关网络的框架和系统性转录特征比较，并使用机器学习算法开发了一个分类模型。结果：无监督聚类揭示了两种分子亚型，它们与传统病理学分型不同，表明了癫痫发病机制的另一种转录组基础。基于四个关键的差异调控通路构建了一个分类模型：（1）神经活性配体-受体相互作用，（2）cAMP信号通路，（3）γ-氨基丁酸（GABA）能突触，和（4）钙信号通路。在所测试的算法中，随机森林模型表现出最优性能，分类准确率达到96%，曲线下面积（AUC）为0.95。意义：这些分子亚型及其相关通路可以作为癫痫的关键分子标志物，为开发靶向疗法提供有价值的见解。此外，我们的发现引入了一个基于分子本质对癫痫进行分类的新框架，可能更有效地将临床症状与潜在病因联系起来。