抑制盐诱导激酶可重编程T细胞并增强卵巢癌的抗肿瘤免疫

转移性高级别浆液性卵巢癌患者通常对免疫疗法无应答；本研究鉴定出盐诱导激酶是免疫抑制的关键驱动因子。在患者腹水存在下，人T细胞高表达SIK及其上游激酶LKB1，而抑制SIK可重编程人T细胞并强烈激活抗肿瘤反应。在同基因耐药性高级别浆液性卵巢癌小鼠模型中，SIK的基因敲除和药物抑制均显示出治疗效果和生存优势，PD-1阻断与SIK抑制联用进一步延长了生存期。我们确定了T细胞内在的SIK2和SIK3信号通过诱导TXNIP和抑制LYST在驱动免疫抑制中的主要作用。对SIK抑制剂疗法的多组学分析显示疾病进展减缓、T细胞浸润增加且细胞毒性增强、效应细胞因子IFN-γ增加，以及从免疫抑制性向免疫刺激性细胞微环境的转变。我们提出SIK抑制剂作为一种新的免疫疗法。