成纤维细胞生长因子受体抑制治疗琥珀酸脱氢酶缺陷型胃肠道间质瘤：一项2期临床试验

大多数胃肠道间质瘤由KIT或PDGFRA的致癌突变驱动，而10-15%的病例则表现出琥珀酸脱氢酶（SDH）复合体功能丧失和全基因组DNA高甲基化。SDH缺陷型胃肠道间质瘤中的过度甲基化破坏了基因组绝缘子，诱导致癌配体FGF3和FGF4的异常表达，并通过FGFR1介导的自分泌信号环路激活。我们进行了一项泛成纤维细胞生长因子受体抑制剂rogaratinib在肉瘤患者中的2期试验，并在此报告晚期SDH缺陷型GIST患者队列的结果。主要目标是评估客观缓解率。次要目标是评估无进展生存期（PFS）以及安全性和耐受性。探索性目标是评估FGF3、FGF4和成纤维细胞生长因子受体在连续活检中的系列测量，对连续活检样本进行全外显子组测序，并探索rogaratinib暴露量与药效学效应之间的关系。24名患者接受了rogaratinib治疗，其中10人出现部分缓解，客观缓解率为41.7%。中位PFS为31.0个月（95%置信区间20.2-未达到），1年PFS为77.4%（95%置信区间61.7-97.1）。毒性反应可控，包括高磷血症、疲劳和腹泻。整个队列均观察到血磷升高，这与FGFR1的靶点结合一致。全外显子组和二代测序揭示了预期的SDH亚基编码基因（SDHx）改变。该试验成功展示了基于表观遗传致癌基因激活机制的靶向癌症治疗。临床试验注册号：NCT04595747。