人类小胶质细胞在Aβ-tau拐点处的转变与痴呆和认知弹性的不同通路相关

阿尔茨海默病（AD）并非病理的必然结果，而是由脑细胞对β-淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白的响应所塑造的动态过程。为解析这些细胞响应，我们结合了空间转录组学和单核RNA测序技术，研究对象包括患有或未患痴呆的80多岁老人，以及具有类似Aβ积累但认知完好的百岁老人。我们识别了六个不同的组织区域，它们代表了AD的空间病理连续谱，其中一个关键的拐点标志着从Aβ相关的炎症变化转向tau相关的细胞程序。这一转变伴随着小胶质细胞状态的改变，即从早期的炎症表型转变为晚期的抗原呈递表型，分别称为早期和晚期斑块诱导基因（PIG）程序。认知弹性个体表现出独特的病理模式：未患痴呆的80多岁老人缺乏晚期PIG，而百岁老人则表现出晚期PIG的激活，但这种激活与tau积累无关。总之，这些发现突显了人类衰老中与认知弹性相关的不同机制，并将Aβ-tau界面处的小胶质细胞状态转变定位为具有潜在治疗价值的认知弹性候选节点。