早发型淀粉样心肌病中新型G47R转甲状腺素蛋白突变的致病性特征

背景：转甲状腺素蛋白淀粉样心肌病是一种进行性浸润性心肌病，由去稳定化的转甲状腺素蛋白衍生的淀粉样原纤维沉积驱动。尽管已对几种致病性TTR变体进行了表征，但罕见突变的临床意义和分子行为仍知之甚少。 方法：对一名患有早发型转甲状腺素蛋白淀粉样心肌病的31岁女性及其家庭成员进行了评估。全外显子测序鉴定出G47R变异，并使用微滴数字聚合酶链式反应和基于扩增子的下一代测序在先证者和亲属中进行了验证和定量。生物物理测定评估了G47R-TTR的热力学和动力学稳定性。聚集形成实验评估了小分子动力学稳定剂（以tafamidis为例）在体外抑制淀粉样蛋白聚集的能力。使用基于超高效液相色谱的测定法测量了先证者及其无症状杂合子姐妹的血浆TTR四聚体浓度。 结果：在该家族中确认了杂合性G47R置换。纯合子G47R-TTR和杂合子G47R:野生型TTR均表现出显著降低的热力学和动力学稳定性，与侵袭性L55P变体相当。Tafamidis在体外有效抑制了G47R-TTR的聚集形成。在有症状的先证者和无症状携带者中，血浆TTR四聚体均显著降低，先证者接受tafamidis治疗后，四聚体浓度恢复至接近生理水平，并改善了运动耐量和心力衰竭症状。 结论：G47R代表了一种致病性TTR突变，其特征是显著的结构去稳定化和淀粉样蛋白形成能力，与早发型疾病一致。这些发现强调了基因型指导的生化特征分析的临床相关性，并支持TTR四聚体浓度作为疾病严重程度和治疗反应的生物标志物的潜力。