靶向治疗联合放疗治疗弥漫性内生性桥脑胶质瘤：随机2期BIOMEDE试验

弥漫性内生性桥脑胶质瘤（DIPG）是预后最差的儿童肿瘤。BIOMEDE是一项随机2期试验，比较了表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂厄洛替尼、mTOR抑制剂依维莫司和多靶点酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼联合放疗在经活检证实的DIPG患者中的总生存期（OS，主要终点）疗效。对肿瘤进行了集中的免疫组织化学生物标志物（EGFR过表达或PTEN缺失）评估，并进行了全外显子组和RNA测序。使用一组66名符合相同纳入标准且先前接受过替莫唑胺方案治疗的儿童队列进行结果比较。233名患者通过随机化进行分配，设计确保如果相应的生物标志物不存在，则不会分配该药物：36人接受厄洛替尼，102人接受达沙替尼，95人接受依维莫司。根据独立数据监查委员会的建议，由于主要终点无效，试验终止：在任何治疗组中，从活检开始的OS与对照组（中位OS = 10.8个月）无差异（厄洛替尼组中位OS = 9.7个月；达沙替尼组 = 9.9个月；依维莫司组 = 11.9个月）。依维莫司在眼部、肾脏、皮肤和胃肠道副作用以及因毒性而停药（次要终点）方面显著较少。在多变量分析中，TP53突变（常与多种结构性染色体畸变相关）是生存不良的最强预测因子。mTOR通路的突变和激活均与对依维莫司的更好反应相关。四名接受mTOR抑制剂治疗的长期生存者在诊断后超过6年仍存活且无需治疗。通过全面的肿瘤特征分析，BIOMEDE验证了预后生物标志物以及为未来试验提供信息的治疗诊断生物标志物。