CREBBP错义与截断突变在生发中心发育和淋巴瘤发生中的差异性作用

CREBBP基因的截断突变和错义突变在滤泡性淋巴瘤（FL）和弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中非常普遍。这些突变在肿瘤进化早期由共同前体细胞获得，导致蛋白质完全缺失或赖氨酸乙酰转移酶（KAT）结构域中的单个氨基酸替换，从而损害了CREBBP对生发中心（GC）反应中涉及的增强子组蛋白和非组蛋白的乙酰化能力。然而，截断突变和KAT结构域错义突变在指导共同前体细胞方面是否功能等效仍不清楚。利用针对高频CREBBP-R1446H氨基酸变化（CrebbpRH）的条件性GC特异性敲入小鼠模型，我们发现，与完全的Crebbp缺失相比，错义突变对GC反应施加了独特的数量和质量影响。CrebbpRH调控独特的转录程序，导致具有异常结构的GC发生癌前扩张，滤泡辅助T细胞比例增加，并使免疫反应偏向记忆B细胞分化。CrebbpRH的表达本身足以启动恶性转化，而Crebbp缺失则不能，这表明了其更强的促肿瘤活性。值得注意的是，携带CREBBPRH和CREBBP缺失的淋巴瘤细胞对CREBBP/p300小分子抑制剂表现出不同的敏感性。结合错义和截断突变在FL和DLBCL中的差异分布，这些发现对这些癌症的发病机制和靶向治疗具有重要意义。