BET抑制通过削弱抗体产生和巨噬细胞介导的纤维化来恢复小鼠慢性移植物抗宿主病模型的肺功能

慢性移植物抗宿主病（cGVHD）是异基因干细胞移植后晚期死亡的重要原因，其中闭塞性细支气管炎综合征（BOS）是一种致死性高且对现有疗法抵抗的并发症。BET蛋白是驱动多种细胞类型炎症转录程序的表观遗传阅读器。我们假设BET抑制会抑制炎症性T细胞和B细胞，并减少巨噬细胞向促纤维化表型的极化，从而减轻疾病。在一个已建立的BOS cGVHD模型中，BET抑制通过减少脾脏中的CXCL13:CXCR5轴和炎症性T滤泡辅助/生发中心B细胞，以及减少肺内浆细胞浸润，从而降低了生发中心形成和反应。cGVHD小鼠的循环中和肺组织沉积的致病性免疫球蛋白G1（IgG1）和IgM水平均升高，这些在BET抑制下均得到减弱。单细胞RNA测序分析揭示了BOS肺与对照肺中不同的细胞状态。在cGVHD小鼠中，基因集富集分析显示肺泡巨噬细胞和间质巨噬细胞中促纤维化的Arginase1和Tgfb1表达上调，这在BET抑制下显著降低。此外，BET抑制通过选择性耗竭CD206+FcγR+的间质巨噬细胞和肺泡巨噬细胞，靶向肺浸润的M2巨噬细胞，最终导致胶原沉积减少和肺功能改善。我们的研究结果揭示了cGVHD纤维化过程中一个先前未被认识的BET调控机制轴，并强调了BET抑制作为一种有前景的治疗策略。