簇集蛋白通过稳定血浆中血管性血友病因子多聚体维持止血平衡

凝血-抗凝平衡受内皮源性因子严格调控，但这些因子尚未明确定义。本研究发现，Weibel-Palade小体的组分簇集蛋白通过稳定血浆中的血管性血友病因子多聚体，在维持止血平衡中发挥关键作用。通过蛋白质组学分析，在化学和物理条件下均鉴定出簇集蛋白是内皮分泌组的成分，并通过免疫染色和共转染实验证明其为WPB组分。值得注意的是，在2A型血管性血友病患者的血浆中观察到簇集蛋白水平显著降低。此外，小鼠缺乏簇集蛋白会导致出血倾向和血栓形成受损，并伴有高分子量VWF水平降低。这些缺陷可通过外源性给予簇集蛋白来挽救，凸显了其治疗潜力。机制上，簇集蛋白与VWF的D4N结构域结合，在剪切应力下竞争性抑制ADAMTS13介导的蛋白水解，从而保留了止血所必需的高分子量VWF多聚体。这项研究将WPBs重新定义为调控蛋白的中心，并将簇集蛋白确立为VWF多聚体质量的关键调节因子，为通过稳定多聚体而非蛋白质替代来靶向凝血功能障碍提供了范式转变。我们的发现弥合了理解内皮驱动的凝血稳态的关键空白，并提出了一种针对VWF多聚体质量治疗出血性疾病的潜在治疗策略。