PET-MRI生物标志物揭示新型NLRP3抑制剂在帕金森病模型中的疗效

帕金森病是增长最快的神经退行性疾病之一，目前尚无有效疗法能改变其病程。由NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎性体激活介导的小胶质细胞驱动的神经炎症，在疾病发生和进展中起关键作用。首个被报道的特异性NLRP3抑制剂MCC950在帕金森病模型中显示出潜力，但其药代动力学和安全性欠佳，阻碍了其临床开发。本研究开发了一种新型NLRP3炎性体抑制剂MCC7840（亦称Inzomelid或Emlenoflast），并利用临床相关的PET-MRI成像生物标志物评估其在帕金森病临床前模型中的治疗效果。MCC7840在纳摩尔浓度下抑制人和小鼠小胶质细胞中的NLRP3，与MCC950相比，其全身暴露量、半衰期、脑渗透性和生物利用度均得到改善。在Muckle-Wells综合征的小鼠NLRP3功能获得性模型中，MCC7840有效抑制死亡率，并显示出优于MCC950的效力。在6-羟基多巴胺和预成型α-突触核蛋白原纤维小鼠帕金森病模型中，长期口服MCC7840可防止神经炎症、运动缺陷和多巴胺损失。在同一小鼠中使用多种PET标记物的放射性示踪剂成像显示，MCC7840减轻了神经炎症（转位蛋白配体；18F-DPA-714），保留了多巴胺摄取（氟多巴；18F-FDOPA），减轻了多巴胺转运体（DAT）损失（DAT配体；18F-FBCTT），并减少了血脑屏障渗漏（钆对比剂MRI）。值得注意的是，MCC7840在进展缓慢的12个月α-突触核蛋白模型中仍然有效，即使在症状出现后（α-突触核蛋白注射后4个月）开始给药。这些发现凸显了PET/MRI作为评估药物疗效的非侵入性工具的实用性，并支持MCC7840及其他脑渗透性NLRP3抑制剂作为有前景的帕金森病疾病修饰疗法，值得未来的临床研究。