高亲和力人类种系及突变自身抗体在5种自身免疫性脑炎亚型中普遍与自身抗原交叉反应

背景与目的：靶向表面膜蛋白的抗神经元自身抗体是日益增多的自身免疫性脑炎的标志。这些自身抗体可直接致病，引发从癫痫、精神病到健忘症和自主神经功能障碍等多种症状。体液自身免疫反应如何被触发和传播尚不清楚。 方法：我们通过测定来自11名NMDAR、LGI1、mGluR5、CASPR2和GABAAR脑炎患者的单克隆自身抗体及其种系前体的结合强度，分析亲和力成熟是否会导致脑炎相关自身抗体对其受体的亲和力增加。此外，还评估了其与外来和自身抗原的结合。 结果：对于大多数自身抗体，亲和力成熟产生或增强了对神经元表面抗原的结合。然而，高数量的体细胞超突变并非必需，因为所有组中一半的种系编码变体已经以强结合剂识别了各自的抗原。10%-15%的回溯和突变单克隆自身抗体识别核抗原，三分之一对脑以外的哺乳动物组织有反应。免疫沉淀结合质谱分析鉴定出核抗原蛋白主要穹窿蛋白和易位启动子区域是所选种系前体的靶标。 讨论：研究结果表明，在5种不同的脑炎中存在类似的免疫机制，即高亲和力自身抗体已存在于种系库中，并且频繁地对核抗原产生反应。未来的研究应确定免疫检查点缺陷的贡献，正如在一名具有致病性免疫检查点突变的患者中所见。