计算衍生的空间免疫特征识别HER2+乳腺癌中的曲妥珠单抗应答者：NSABP B-41临床试验验证

目的：基于曲妥珠单抗的化疗改善了人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌的预后，但患者的治疗获益存在差异。需要预测性特征来识别最有可能对这些疗法产生反应的患者。实验设计：我们开发了DeSTIL（肿瘤浸润淋巴细胞密度和空间结构），这是一种从苏木精-伊红（H&E）切片衍生的计算特征。该特征捕捉了免疫细胞的空间组织及其与非免疫细胞的相互作用。DeSTIL在癌症基因组图谱（TCGA）的HER2+乳腺癌切片（n = 250）上进行训练，并在国家外科辅助乳腺和肠道项目（NSABP）B-41 III期随机临床试验（n = 221）中进行了验证，该试验比较了化疗联合曲妥珠单抗、拉帕替尼或联合用药。将DeSTIL评分二分为阳性和阴性组，并使用带有交互项的Cox比例风险模型评估无事件生存期（EFS）。结果：在NSABP B-41试验中，与联合治疗组相比，DeSTIL阳性患者（n = 61）接受曲妥珠单抗治疗的无事件生存期（EFS）显著改善[风险比（HR）= 0.09；95%置信区间（CI）= 0.01-0.77；P = 0.006]，并且存在显著的特征-治疗交互作用（P = 0.024）。在DeSTIL阴性患者（n = 160）中未观察到EFS差异。基因表达分析支持图像衍生的特征对DeSTIL阳性和DeSTIL阴性肿瘤的分层。在一项探索性病理完全缓解分析中，使用克利夫兰大学医院切片训练的分类器在训练队列和NSABP B-41验证队列的曲妥珠单抗组中分别获得了0.70和0.63的AUC值。结论：DeSTIL识别出一部分能从曲妥珠单抗中获得更大益处的HER2+患者。这些发现支持了计算衍生的免疫结构在指导标准HER2靶向治疗选择方面的潜力。