在III期Alliance A031201试验中接受治疗的转移性前列腺癌患者ctDNA中AR及非AR基因改变的演变

目的：雄激素受体通路抑制剂（ARPI），如恩杂鲁胺和阿比特龙，是转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的标准治疗方法。然而，一部分患者表现出原发性耐药，且大多数最终会获得继发性耐药。本研究旨在通过纵向ctDNA分析来定义ARPI耐药的基因组特征。 实验设计：我们使用靶向AR-ctDETECT循环游离DNA（cfDNA）测序分析，对参加III期Alliance A031201试验（比较一线恩杂鲁胺联合或不联合阿比特龙疗效）的mCRPC患者在基线和疾病进展时采集的血浆样本中的肿瘤来源基因组改变进行检测。分析聚焦于327名在两个时间点均有配对样本可用的患者。 结果：进展期血浆样本显示出升高的cfDNA水平和增加的ctDNA阳性率。AR是基线和进展期最常发生改变的基因。AR拷贝数增加和AR基因组结构重排在进展期增加，同时伴随FANCA、POLD1、RAD54L、CDKN2A、ZNRF3和ETS2的拷贝数丢失。AR染色体外DNA特征在进展期富集，并且与预测会截断AR配体结合域的结构重排相关。根据影像学无进展生存期的两个极端进行分层分析显示，AR基因改变优先在延迟进展的患者中积累，而非AR基因改变则在快速进展的患者中负担更高。 结论：在接受ARPI治疗的mCRPC患者中，ctDNA中的AR改变在疾病进展时积累，尤其是在那些最初有持久反应的患者中。这些发现支持使用液体活检来连续追踪耐药机制，并为晚期前列腺癌的精准治疗提供信息。相关评论见Chauhan等人的文章，第2323页。