动脉粥样硬化分析揭示BHLHE40是血管平滑肌细胞的候选调节因子

背景：血管平滑肌细胞（VSMCs）在动脉粥样硬化中扮演核心角色，它们会从静止、收缩状态转变为一系列合成表型，包括成纤维细胞样、巨噬细胞样和脂质负载的泡沫细胞样状态。然而，对这些转变背后的转录程序的全面多模态表征和理解仍不完整。方法：为了全面定义VSMC在动脉粥样硬化进展过程中的表型多样性，我们在VSMC谱系追踪的动脉粥样硬化小鼠模型中，使用了转录组和表位细胞索引测序以及批量RNA测序进行了深入分析。这些数据集的见解指导了靶向体外实验的设计，以研究候选调控机制。结果：单细胞多组学揭示了动脉粥样硬化斑块内广泛的细胞异质性，包括一种罕见的VSMC来源的巨噬细胞样细胞群，其存在通过组织学分析得到证实。这些研究还发现了一个大的VSMC来源的泡沫细胞群，这些细胞表现出与脂质代谢、增殖和肿瘤样特征相关的基因程序激活。转录因子BHLHE40成为这种表型转变的候选调节因子，在疾病进展过程中，其在VSMC来源的泡沫细胞中的表达和活性升高，并且在人类颈动脉粥样硬化的调节型VSMC中也有表达。Bhlhe40的功能敲低重新编程了培养的VSMC中的免疫、细胞周期和脂质稳态基因，并抑制了VSMC的表型转换和泡沫细胞特征，这与BHLHE40在VSMC调节中的潜在调控作用一致。结论：这些发现增进了我们对动脉粥样硬化中VSMC表型调节的理解，并表明BHLHE40是这一过程的候选转录调节因子。阐明控制VSMC可塑性的机制可能为通过靶向驱动疾病的细胞转变来降低心血管风险提供新的治疗机会。