选择性肌联蛋白切割破坏心脏机械稳态并驱动心力衰竭与纤维化

肌联蛋白（Titin）作为人类最大的蛋白质，构成了肌节的弹性骨架，为心肌细胞提供被动刚度和长度依赖性激活。虽然肌联蛋白突变会导致遗传性心肌病，但缺血和化疗诱导的损伤也会引发其弹性片段的蛋白水解切割。然而，急性肌联蛋白刚度丧失的影响尚不清楚。本研究开发了一种敲入小鼠，能够在体内切割心脏肌联蛋白弹性片段，并采用多模态分析（心脏磁共振成像、超声心动图、显微镜技术、组学）表明，肌联蛋白切割并不会导致心脏扩张，而是减少了心室腔大小并损害了心室充盈。对分离心肌细胞的力学检测显示，恢复力减弱导致弹性回缩力丧失。体内切割破坏了细胞连接，包括整合素连接和连接蛋白43间隙连接，在无肥大或增生的情况下增大了心肌细胞间隙，并驱动成纤维细胞活化、细胞外基质重塑和纤维化。代偿机制失效，导致失代偿性心力衰竭。这些发现证实，肌联蛋白的蛋白水解切割会扰乱心脏机械稳态，驱动疾病和基质硬化。