前额叶皮层钙视网膜蛋白中间神经元活动减弱、树突发育异常及相关突触传递损伤是自闭症小鼠模型社交缺陷的基础

自闭症谱系障碍（ASD）是一种神经发育障碍，其核心症状包括社交行为和沟通障碍。兴奋性和抑制性信号受损与社交行为缺陷的病理生理学有关。在ASD中观察到含有钙视网膜蛋白（CR）的GABA能中间神经元发生改变，但其作用和潜在机制尚未阐明。本研究利用丙戊酸（VPA）暴露的CR-Cre和R26::LS-tdTomato（Ai14）ASD模型小鼠，证明了ASD动物模型前额叶皮层（mPFC）中CR中间神经元数量减少。双染实验显示，c-Fos染色的CR中间神经元数量减少。此外，通过体内光纤光度测定法，在社会性和社会新奇偏好测试中观察到GCaMP7s荧光强度降低，表明VPA诱导了CR阳性细胞激活的抑制。我们还观察到CR中间神经元的树突异常，包括树突分支减少、树突复杂性降低和棘密度降低，并伴有棘形态的异常发育。有趣的是，对tdTomato标记的中间神经元的电生理记录显示，暴露于VPA会降低自发电位和诱发动作电位频率，从而抑制神经元的内在兴奋性。这些变化伴随着CR中间神经元谷氨酸能和GABA能突触传递的损伤。值得注意的是，化学遗传学沉默mPFC中表达CR的中间神经元会诱导小鼠出现社交互动缺陷。这些社会性损伤可以通过光遗传学激活VPA暴露小鼠的CR活性来挽救。我们的研究表明，产前暴露于VPA会导致CR中间神经元活动减少、形态发育异常、内在兴奋性降低以及伴随的突触传递受损。我们的研究结果为CR中间神经元在小鼠社交行为调节中具有关键作用的观点提供了有力证据，并表明CR中间神经元功能障碍可能与ASD的社交障碍有关。