FOSL1 调控间变性甲状腺癌的表观遗传重编程并抑制 NK 细胞介导的抗肿瘤免疫

间变性甲状腺癌（ATC）是甲状腺癌中最具侵袭性的类型，生存期仅为7至10个月。先前的研究揭示了ATC肿瘤微环境中NK细胞比例和细胞毒性的降低。本研究探讨了超级增强子（SE）——驱动基因高表达的相邻增强子簇——在重塑ATC肿瘤微环境中的作用。对ATC中SE景观的综合分析揭示了致癌性SE的激活是甲状腺癌去分化和间变性转化的潜在机制。基于ATC中复发性SE的SE特征与患者总生存期的显著缩短相关。FOSL1被鉴定为SE驱动的转录因子，对ATC细胞的表观遗传重塑至关重要。有趣的是，FOSL1结合到其自身的SE，促进远端SE与其启动子之间的染色质环化和空间邻近，并维持其高表达，形成了一个正反馈自我调节回路。在ATC进展过程中，FOSL1通过结合其SE，促进了金属蛋白酶ADAM9和MMP14的表达，这导致了细胞表面MICA的脱落，并引发了后续的NK细胞杀伤免疫逃逸。沉默FOSL1、ADAM9或MMP9在体外使ATC细胞对NK细胞介导的细胞毒性敏感，并在体内抑制了ATC的生长。总之，这些发现突显了FOSL1在ATC染色质重塑和削弱NK细胞细胞毒功能中的作用，从而为开发潜在的癌症疗法提供了见解。意义：剖析甲状腺癌去分化和间变性转化背后的致癌性超级增强子，揭示了FOSL1作为表观遗传重塑和免疫逃逸的驱动因子，突显了靶向FOSL1在间变性甲状腺癌中的潜力。