代谢重编程通过CASP3乳酸化促进急性淋巴细胞白血病的凋亡抵抗

急性淋巴细胞白血病 (ALL) 的特征是代谢适应，支持快速细胞增殖和对凋亡的抵抗。我们的研究发现，鞘磷脂 (SM) 升高是 ALL 中的关键代谢改变，通过 CASP3 (caspase 3) 乳酸化促进凋亡抵抗。通过对儿童 ALL 患者血浆样本进行全面的脂质组学分析，我们观察到与缓解期患者相比，活动期 ALL 患者的 SM 浓度显著增加。机制研究表明，SM 升高增强了 SLC2A1 依赖性葡萄糖摄取和糖酵解，导致乳酸产生增加，随后 CASP3 在赖氨酸残基 14 位点发生乳酸化，从而抑制 CASP3 激活和细胞凋亡。通过敲除 SGMS1 或过表达 SMPD3 降低细胞内 SM 水平，可减少糖酵解通量和乳酸水平，恢复 CASP3 活性并诱导 ALL 细胞凋亡。在体内，SM 耗竭显著抑制了小鼠模型中 ALL 的进展并延长了生存期，凸显了靶向 SM 代谢作为治疗策略的潜力。总之，我们的发现揭示了一条将脂质和葡萄糖代谢与 ALL 凋亡抵抗联系起来的代谢途径。