GP73通过调控HIF-1α增强细胞毒性T细胞功能并提高抗肿瘤疗效

背景：靶向免疫检查点的免疫疗法已取得革命性成功，但其在实体瘤中的应用仍然有限，突显了可靠增强免疫疗法疗效的必要性。高尔基体蛋白73（GP73）是一种高尔基体膜蛋白，参与多种细胞过程，包括免疫调节。近期研究表明，GP73可能在调节癌症患者的免疫反应中发挥作用。本研究探讨了GP73在肿瘤微环境中调控T细胞介导的抗肿瘤免疫的机制。 方法：我们使用T细胞特异性GP73敲除小鼠建立MC38和B16肿瘤模型，以研究GP73缺陷型T细胞对肿瘤生长的影响。随后采用单细胞测序对肿瘤浸润免疫细胞进行分类，并评估细胞因子和代谢基因的变化。通过RNA测序、实时定量PCR、蛋白质印迹、流式细胞术、海马分析、葡萄糖摄取和L-乳酸分泌测定，我们探索了GP73如何调控缺氧诱导因子1α（HIF-1α）以影响T细胞的抗肿瘤功能。此外，我们建立了过继性转移实验，研究过表达GP73的T细胞的抗肿瘤能力。收集临床肿瘤患者的血液样本，以评估免疫疗法疗效与T细胞GP73水平之间的关系。 结果：在本研究中，小鼠T细胞中GP73的缺失促进了肿瘤生长和转移，伴随着浸润肿瘤的细胞毒性CD8+ T细胞亚群比例下降，以及耗竭性CD8+ T细胞亚群比例增加。进一步分析表明，肿瘤中CD8+ T细胞的效应功能依赖于由HIF-1α调控的糖酵解，而非免疫检查点。GP73缺陷的T细胞在缺氧环境中表现出严重受损的糖酵解，而异位表达GP73则能恢复HIF-1α水平。在过继性免疫疗法中，T细胞中过表达GP73抑制了肿瘤生长。在细胞毒性测定中，敲低GP73影响了CD8+ T细胞杀伤靶细胞的能力。临床上，肿瘤免疫疗法部分缓解患者的T细胞中GP73表达水平显著升高。 结论：这些发现揭示了GP73在调节T细胞糖酵解中的作用，并可能为临床肿瘤免疫疗法的预后和治疗带来新的策略。