Hippo-YAP1信号通路的失调激活诱导胆道闭锁中氧化应激和肝内胆管细胞的异常发育

经典的Hippo-YAP1信号通路对肝脏发育和再生至关重要，但其在胆道闭锁（BA）肝内胆管修复和再生中的作用仍 largely unknown。通过定量逆转录PCR和双重免疫荧光检测了BA患者和恒河猴轮状病毒诱导的实验性BA小鼠模型肝脏组织中YAP1的表达。生成了小鼠EpCAM表达细胞来源的肝类器官，并用Hippo-YAP1通路激活剂（Xmu-mp-1和TRULI）或抑制剂（Peptide17）处理。进行了形态学、免疫荧光、RNA-seq和生物信息学分析。通过定量逆转录PCR和荧光激活细胞分选分析评估了转染组成性活性YAP1（YAPS127A）质粒的人肝内胆管上皮细胞的氧化应激。通过双重免疫荧光检测了BA和实验性BA小鼠模型肝脏中PRDX1的表达。在BA和实验性BA小鼠模型的肝脏中，EpCAM表达胆管细胞中YAP1的mRNA表达和核定位增加。在用Hippo-YAP1激活剂处理的类器官中，观察到肝内类器官的异常发育、氧化应激反应基因Sod3和Prdx1的差异表达、氧化应激和线粒体活性氧相关基因集的富集，而添加Hippo-YAP1抑制剂不影响类器官发育。转染组成性活性YAP1导致人肝内胆管上皮细胞中PRDX1的下调和氧化应激。此外，在人类BA和实验性BA小鼠肝脏的胆管中也观察到PRDX1表达降低。总之，Hippo-YAP1信号的失调激活诱导氧化应激并损害肝内胆管类器官的发育，这表明针对Hippo-YAP1信号的治疗策略可能有望改善BA患者的胆管修复和再生。