IGF2BP3/NCBP1复合物通过调控CDK6 mRNA稳定性抑制肾小管衰老

肾衰老及随之而来的肾脏疾病增加归因于肾小管上皮细胞（RTECs）的衰老。我们的研究发现，RNA N6-甲基腺苷阅读器胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白3（IGF2BP3）的异常表达与顺铂诱导的肾小管衰老密切相关。在顺铂诱导的RTECs衰老中，IGF2BP3的启动子活性和转录被显著抑制。这是由于调节IGF2BP3转录的MYC原癌基因（MYC）表达下调所致，MYC通过结合IGF2BP3启动子1852-1863位的假定位点来调控其转录。在体外，过表达IGF2BP3改善了顺铂诱导的肾小管衰老。机制研究表明，IGF2BP3通过增强细胞周期蛋白依赖性激酶6（CDK6）mRNA的稳定性并增加其表达来抑制RTECs的细胞衰老。敲低CDK6可部分逆转IGF2BP3对肾小管衰老的抑制作用。此外，IGF2BP3通过识别m6A修饰，招募核帽结合蛋白亚基1（NCBP1）并抑制CDK6 mRNA的降解。具体而言，IGF2BP3识别CDK6 mRNA 5‘非翻译区（UTR）第110-114位核苷酸处的m6A基序“GGACU”。在顺铂诱导的急性肾损伤（AKI）向慢性肾病（CKD）模型中，证实了IGF2BP3/CDK6参与缓解肾小管衰老。临床数据也表明，患者肾组织或血清样本中IGF2BP3和CDK6水平存在与年龄相关的下降。这些发现表明，IGF2BP3/CDK6可能是顺铂诱导的肾小管衰老和肾衰竭的一个有前景的靶点。