TIR8通过拮抗脂毒性诱导的PPARα下调并降低肝细胞对LPS的敏感性来保护非酒精性脂肪性肝炎

在多达三分之一的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者中，单纯性脂肪变性会进展为其更严重的形式——非酒精性脂肪性肝炎（NASH），但这种转变背后的确切机制尚未完全阐明。Toll/白介素-1受体8（TIR8）是一种在肝组织中高表达的传统先天免疫调节因子，已显示出改善多种炎症相关疾病的潜力。然而，其在NASH发病机制中的作用，尤其是其对脂质代谢和炎症反应的调节作用，仍不清楚。在此，利用TIR8敲除（TIR8KO）小鼠模型和质谱分析，我们发现TIR8KO小鼠表现出更严重的肝脂肪变性和炎症，而TIR8过表达则减轻了这些不良影响。异位TIR8表达抵消了游离脂肪酸（FFA）诱导的PPARα抑制和下游信号传导。肝细胞中TIR8水平的降低增强了对脂多糖（LPS）的敏感性。值得注意的是，FFA刺激导致TIR8与蛋白酶体亚基α4型（PSMA4）直接相互作用，促进TIR8降解。这些结果表明，TIR8在NASH进展过程中保护PPARα调控的脂质代谢，并减轻外部因素诱导的炎症。我们的研究强调TIR8是NASH治疗的一个有前景的靶点，表明TIR8激动剂在治疗策略中的潜力。