TIR8 protects against nonalcoholic steatohepatitis by antagonizing lipotoxicity-induced PPARα downregulation and reducing the sensitivity of hepatocytes to LPS

在高达三分之一的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者中，单纯性脂肪变性会进展为更严重的非酒精性脂肪性肝炎（NASH），但这一转变的确切机制尚未完全阐明。Toll/白细胞介素-1受体8（TIR8）作为一种常规的先天免疫调节因子，在肝组织中高表达，已显示出改善多种炎症相关疾病的潜力。然而，其在NASH发病机制中的作用，特别是对脂质代谢和炎症反应的调节效应，仍不清楚。本研究利用TIR8敲除（TIR8KO）小鼠模型和质谱分析，发现TIR8KO小鼠表现出加重的肝脂肪变性和炎症，而TIR8过表达则能减轻这些不良影响。异位表达的TIR8能够抵消游离脂肪酸（FFA）诱导的PPARα抑制及其下游信号传导。肝细胞中TIR8水平的降低会增强对脂多糖（LPS）的敏感性。值得注意的是，FFA刺激会导致TIR8与蛋白酶体亚基α4型（PSMA4）直接相互作用，促进TIR8降解。这些结果表明，TIR8在NASH进展过程中保护PPARα调节的脂质代谢，并减轻外部因素诱导的炎症。我们的研究强调了TIR8作为NASH治疗的一个有前景的靶点，提示了TIR8激动剂在治疗策略中的潜力。