CTBP1/HDAC1/HDAC2转录复合体通过抑制MAT1A诱导肝细胞癌免疫逃逸并减少铁死亡

肝细胞癌（HCC）因其高发病率和死亡率，仍然是全球性的重大健康负担。C末端结合蛋白1（CTBP1）是一种转录共抑制因子，通过与转录因子或染色质修饰酶相互作用来调节基因转录。CTBP1的高表达与多种人类癌症的进展相关。本研究通过生物信息学分析，提示存在一个CTBP1/组蛋白去乙酰化酶1（HDAC1）/HDAC2转录复合体，该复合体调控甲硫氨酸腺苷转移酶1A（MAT1A）的表达，而MAT1A的缺失与铁死亡抑制和HCC发展相关。因此，本研究旨在探究CTBP1/HDAC1/HDAC2复合体与MAT1A之间的相互作用及其在HCC进展中的作用。首先，在HCC组织和细胞中观察到CTBP1的高表达，其促进了HCC细胞的增殖和迁移能力，同时抑制了细胞凋亡。CTBP1与HDAC1和HDAC2相互作用，抑制MAT1A的转录，而沉默HDAC1或HDAC2或过表达MAT1A均导致癌细胞恶性表型的抑制。此外，MAT1A过表达导致S-腺苷甲硫氨酸水平升高，通过直接或间接增加CD8+ T细胞毒性和干扰素-γ的产生，促进了HCC细胞的铁死亡。在体内实验中，MAT1A过表达抑制了CTBP1诱导的小鼠异种移植瘤的生长，同时增强了免疫活性并诱导了铁死亡。然而，使用铁死亡抑制剂Ferrostatin-1处理则阻断了MAT1A的肿瘤抑制作用。综上所述，本研究揭示了CTBP1/HDAC1/HDAC2复合体诱导的MAT1A抑制与HCC细胞的免疫逃逸和铁死亡减少有关。