小胶质细胞SIRT1激活通过抑制mTORC1减轻视网膜内丛状层突触丢失

背景：视神经损伤（ONI）是导致不可逆性失明的关键原因，并触发视网膜神经节细胞（RGCs）变化和突触丢失。小胶质细胞是大脑和视网膜中的常驻免疫细胞，已被证明与神经元和突触损伤高度相关。然而，Sirtuin 1（SIRT1）作为一种神经保护分子，在视神经损伤模型中调节小胶质细胞活化、视网膜突触丢失及随后的视网膜神经节细胞死亡的功能及其调控机制仍不清楚。方法：为此，建立视神经挤压（ONC）模型以模拟视神经损伤。使用白藜芦醇和EX527（分别为SIRT1的高特异性激活剂和抑制剂）来探讨SIRT1在体内和体外的功能。使用Cx3Cr1-CreERT2/RaptorF/F小鼠敲除Raptor以抑制小胶质细胞中哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1）的活性。用质粒转染HEK293和BV2细胞以探讨SIRT1的调控机制。结果：我们发现视神经挤压后发生小胶质细胞活化和视网膜内丛状层（IPL）突触丢失，随后出现视网膜神经节细胞死亡。白藜芦醇诱导的SIRT1活化抑制小胶质细胞活化，减轻突触丢失和视网膜神经节细胞损伤。损伤后，小胶质细胞吞噬突触，而SIRT1抑制该过程以保护突触和视网膜神经节细胞。此外，SIRT1通过去乙酰化激活结节性硬化症复合物2（TSC2），并增强TSC2对mTORC1活性的抑制作用，从而发挥神经元保护作用。结论：我们的研究为小胶质细胞SIRT1在视神经损伤中的作用提供了新的见解，并为视神经损伤疾病的神经保护治疗提供了潜在策略。