中国林奇综合征家系中MSH2和TSC2新变异及其在尿路上皮癌中的协同作用

林奇综合征是一种由错配修复基因突变引起的常染色体显性遗传病，与多种肿瘤的发生相关，特别是结直肠癌、子宫内膜癌和上尿路尿路上皮癌。本研究报道了一例被诊断为上尿路尿路上皮癌的年轻患者，其具有多种恶性肿瘤的家族史。通过遗传分析，我们证实了该家系存在林奇综合征，并利用NGS技术检测到了新的变异，MSH2 p.A604D和TSC2 p.C738Y。随后，我们进行了验证实验以评估MSH2和TSC2变异的致病性。我们发现MSH2变异可导致MSH2表达降低、错配修复功能受损，并诱导尿路上皮癌对顺铂产生耐药性。此外，我们证实了所发现的TSC2变异对尿路上皮癌的促进作用，包括增殖、侵袭和迁移。重要的是，我们发现MSH2 p.A604D变异和TSC2 p.C738Y变异能协同增强对尿路上皮癌的促进作用。