ASH2L介导的H3K4me3通过HIPK2和Notch1通路驱动糖尿病肾病

糖尿病肾病是糖尿病的并发症之一。肾脏长期高血糖会导致肾功能不全，并最终发展为终末期肾病。表观遗传因子ASH2L长期以来被认为是一种转录激活因子，我们先前的研究表明ASH2L加重了高糖诱导的肾小球系膜细胞中的纤维化和炎症，但ASH2L介导的H3K4me3在糖尿病肾病中的病理生理学相关性和机制尚不清楚。本文中，我们证明ASH2L在从db/db小鼠分离的肾小球中表达上调。ASH2L的缺失能保护小鼠免受高血糖引起的肾小球损伤，表现为蛋白尿减少、结构保留、肾小球细胞外基质沉积减少以及db/db小鼠肾脏肾小球中促炎和促纤维化标志物表达降低。此外，我们证明ASH2L介导的H3K4me3在ADAM17和HIPK2启动子区域的富集触发了它们的转录，导致Notch1信号通路异常激活，从而促进糖尿病肾病中的纤维化和炎症。本研究结果为靶向ASH2L作为预防或延缓糖尿病肾病进展的潜在治疗策略提供了有力证据。