肾脏缺血/再灌注损伤中SIRT3介导线粒体动力学的性别差异

绝经前女性肾脏缺血/再灌注损伤（IRI）的患病率显著低于同龄男性。这表明线粒体功能和稳态的性别差异可能导致了肾脏损伤的性别二态性，但其机制尚不清楚。研究分别使用单侧左肾IRI伴对侧肾摘除的小鼠模型、雌性小鼠卵巢切除术模型以及人胚肾（HEK）细胞缺氧-复氧模型，在体内和体外研究了雌激素如何通过SIRT3影响肾脏IRI的性别二态性。通过肾脏IRI模型，我们发现肾脏SIRT3的差异表达可能诱导IRI中的性别二态性。雌性小鼠较高的SIRT3水平与E2诱导的肾小管上皮保护、线粒体活性氧（ROS）减少以及IRI抵抗相关。在缺氧-复氧的HEK细胞中，敲低SIRT3增加了氧化应激，使相互连接的线粒体网络向分裂转变，加剧了缺氧/复氧诱导的内质网应激（ERS），并消除了E2对IRI的保护作用。从机制上讲，SIRT3水平依赖于E2，E2通过雌激素受体增加了SIRT3蛋白水平。SIRT3靶向i-AAA蛋白酶——酵母线粒体AAA金属蛋白酶（YME1L1），并通过去乙酰化YME1L1将长型视神经萎缩蛋白1（L-OPA1）水解为短型OPA1（S-OPA1），从而调节线粒体动力学向融合方向转变，以减少氧化应激和ERS。这些发现探索了雌激素如何减轻肾脏IRI的机制，并为靶向SIRT3的潜在治疗干预提供了依据。