SIRT3介导的线粒体动力学在肾缺血/再灌注损伤中的性别差异

绝经前女性肾缺血/再灌注损伤（IRI）的患病率明显低于同龄男性。这表明线粒体功能和稳态的性别差异可能有助于肾损伤的性别二态性，尽管其机制仍不清楚。采用单侧左肾IRI并切除对侧肾脏的小鼠模型、雌性小鼠卵巢切除术以及人胚胎肾（HEK）细胞缺氧复氧模型，分别研究雌激素如何通过SIRT3在体外和体内影响肾IRI的性别二态性。在此，我们通过肾IRI模型证明了肾SIRT3的差异表达可能诱导IRI的性别二态性。雌性小鼠中较高的SIRT3水平与E2诱导的肾小管上皮保护、线粒体活性氧（ROS）减少和IRI抵抗相关。在缺氧复氧的HEK细胞中，SIRT3敲低增加了氧化应激，使相互连接的线粒体网络转向分裂，加剧了缺氧/复氧诱导的内质网应激（ERS），并消除了E2对IRI的保护作用。机制上，SIRT3水平依赖于E2，且E2通过雌激素受体增加SIRT3蛋白水平。SIRT3靶向i-AAA蛋白酶、酵母线粒体AAA金属蛋白酶（YME1L1），通过去乙酰化YME1L1水解长视神经萎缩蛋白1（L-OPA1）为短OPA1（S-OPA1），调节线粒体动力学向融合方向发展，以减少氧化应激和ERS。这些发现探讨了雌激素如何减轻肾IRI的机制，并为针对SIRT3的潜在治疗干预提供了基础。