活性AKT2通过刺激SREBP1/SCD1介导的脂质代谢促进肝脏脂肪变性与癌症

由于全球肥胖人口激增，肝脏脂肪变性（脂肪肝）已成为肝细胞癌（HCC）的主要风险因素。因此，脂肪变性进展为肝癌过程中的分子事件正受到深入研究。在本研究中，我们证实高脂饮食增强了小鼠肝脏中的AKT2活性。通过Akt2功能获得性突变（Akt2E17K）导致的肝脏AKT2过度激活，在小鼠中引发了自发性肝脏脂肪变性、损伤、炎症、纤维化，并最终发展为HCC。AKT2激活还加剧了脂多糖和D-氨基半乳糖盐酸盐诱导的损伤/炎症，以及N-亚硝基二乙胺（DEN）诱导的HCC。在人类HCC样本中观察到AKT2活性与SCD1表达呈正相关。活化的AKT2增强了单不饱和脂肪酸的产生，这一过程依赖于SREBP1上调SCD1。在DEN处理的Akt2E17K小鼠中，阻断活性SREBP1或敲除SCD1减少了脂肪变性、炎症和肿瘤负荷。因此，AKT2激活对于脂肪肝相关HCC的发展至关重要，通过阻断AKT2-SREBP1-SCD1信号级联可以对其进行治疗。