抗CTGF/PD-1双特异性抗体Y126S抑制胰腺癌中促结缔组织增生和免疫抑制微环境

背景：胰腺导管腺癌(PDAC)以促结缔组织增生和免疫抑制的肿瘤微环境(TME)为特征，限制了抗程序性细胞死亡1(PD-1)等免疫检查点抑制剂的疗效。方法：本研究旨在评估Y126S（一种重组IgG1/IgG2杂交双特异性抗体(BsAb)）在重塑PDAC中免疫治疗抵抗性TME方面的治疗潜力。建立原位PDAC和KPC(KrasLSL-G12D/+;Trp53LSL-R172H/+;Pdx1-Cre)小鼠模型，并分别给予Y126S、α-结缔组织生长因子(CTGF)、α-PD-1或α-CTGF和α-PD-1联合治疗。使用流式细胞术、免疫组织化学/马松染色、原子力显微镜、正电子发射断层扫描(PET)成像、分布分析和其他实验技术评估TME重塑、抗体分布和治疗效果。结果：本文对Y126S进行了体外表征，并在原位PDAC小鼠和KPC小鼠模型中评估和验证了其抗肿瘤效果。值得注意的是，Y126S显著重塑了TME，并且与单独使用α-PD-1治疗相比，表现出更好的肿瘤特异性蓄积，从而相对于其亲本抗体或其联合治疗，显著增强了抗肿瘤疗效。机制上，Y126S通过靶向CTGF抑制了癌症相关成纤维细胞(CAFs)的活化，减少了胶原沉积，下调了CAFs上程序性细胞死亡配体1(PD-L1)的表达，并增强了抗PD-1介导的细胞毒性CD8+ T细胞的恢复，从而建立了一个促结缔组织增生减少且具有强大肿瘤杀伤力的微环境。结论：我们的研究结果凸显了Y126S作为一种有前景的基于BsAb的PDAC免疫治疗策略的潜力，该策略通过重塑促结缔组织增生和免疫抑制的TME来实现。