抑制磷酸甘油酸脱氢酶诱导铁死亡并克服去势抵抗性前列腺癌细胞中对恩杂鲁胺的耐药性

磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）是丝氨酸合成途径（SSP）第一步的限速酶，在多种癌症中过表达。雄激素受体抑制剂恩杂鲁胺（Enza）是去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者的主要治疗药物。然而，大多数患者最终对Enza产生耐药性。SSP与Enza耐药性的关联仍不清楚。在本研究中，我们发现PHGDH的高表达与CRPC细胞中的Enza耐药性相关。此外，PHGDH表达的增加通过维持氧化还原稳态导致Enza耐药CRPC细胞对铁死亡产生抵抗。敲低PHGDH导致显著的GSH减少，诱导脂质过氧化物（LipROS）增加和显著的细胞死亡，从而抑制Enza耐药CRPC细胞的生长，并在体外和体内使Enza耐药CRPC细胞对恩杂鲁胺治疗敏感。我们还发现，PHGDH的过表达促进了CRPC细胞的生长和Enza耐药性。此外，PHGDH的药理抑制剂NCT-503在体外和体内均有效抑制细胞生长，诱导铁死亡，并克服Enza耐药CRPC细胞中的恩杂鲁胺耐药性。机制上，NCT-503通过降低GSH/GSSG水平、增加LipROS产生以及通过激活p53信号通路抑制SLC7A11表达来触发铁死亡。此外，铁死亡诱导剂（FINs）或NCT-503刺激铁死亡协同增强了Enza耐药CRPC细胞对恩杂鲁胺的敏感性。NCT-503和恩杂鲁胺的协同效应在异种移植裸鼠模型中得到了验证。NCT-503联合恩杂鲁胺在体内有效限制了Enza耐药CRPC异种移植瘤的生长。总之，我们的研究强调了PHGDH增加在介导CRPC中恩杂鲁胺耐药性中的重要作用。因此，铁死亡诱导剂与靶向抑制PHGDH的组合可能是克服CRPC中恩杂鲁胺耐药性的潜在治疗策略。