应激诱导的ADGRL4通过抑制YAP1信号和激活血管生成来协调肿瘤进展和转移

G蛋白偶联受体（GPCR）是细胞表面信号转导器，调控多种生理和病理过程。本研究中，我们鉴定出粘附GPCR家族成员ADGRL4是肿瘤适应应激的关键协调者。细胞应激通过经典的JNK-ATF2/c-Jun通路诱导ADGRL4表达。升高的ADGRL4限制了肿瘤扩张并强制其进入肿瘤抑制状态，而其缺失则加速了肿瘤生长和转移。机制上，应激诱导的N端片段脱落激活了ADGRL4的C端片段，后者与Gαs偶联，刺激cAMP-PKA信号通路，从而抑制YAP1活性。在缺乏ADGRL4的情况下，过度激活的YAP1与β-catenin形成转录复合物，重编程细胞外基质信号以绕过肿瘤抑制并驱动生长。值得注意的是，应激诱导的ADGRL4在通过损害增殖活性来抑制肿瘤生长的同时，也降低了化疗敏感性并促进了血管生成，从而增加了复发风险。因此，ADGRL4作为一种应激传感器，整合YAP1信号与肿瘤血管生成，以控制肿瘤抑制状态和肿瘤促进状态之间的平衡，为理解治疗诱导的肿瘤进展提供了机制性见解。 意义：细胞生存应激诱导ADGRL4表达，其细胞内信号传导抑制YAP1/β-catenin驱动的促肿瘤活性，并在细胞外促进血管生成，从而发挥双重作用：抑制肿瘤和促进复发。