PHGDH通过调控YB1/SLC7A11介导的足细胞铁死亡缓解糖尿病肾病

糖尿病肾病（DKD）是终末期肾病的主要原因，但其发病机制仍不完全清楚。铁死亡已被认为与DKD进展有关，然而其调控机制仍不明确。磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）是丝氨酸生物合成的关键酶，在DKD发展中的研究很少。为了阐明PHGDH在铁死亡中的作用及其在足细胞和DKD中的潜在机制，我们开展了本研究。我们的研究结果表明，PHGDH缺乏加剧足细胞损伤，以细胞骨架紊乱为特征，并在足细胞和DKD肾组织中促进铁死亡。相反，PHGDH过表达减轻足细胞损伤，减少铁死亡，并改善DKD小鼠的肾功能。在机制上，我们确定了PHGDH通过调控SLC7A11表达（一种与铁死亡相关的关键蛋白）来介导铁死亡。具体而言，PHGDH通过抑制YB1的K48连接泛素化和降解来稳定YB1，从而增强SLC7A11 mRNA的稳定性和表达。总之，我们的研究揭示了新的PHGDH-YB1-SLC7A11调控轴，该轴负责抑制铁死亡并保护DKD中的足细胞和肾损伤。我们的发现为DKD中铁死亡的分子机制提供了新的见解，并突出PHGDH作为减轻铁死亡介导的肾损伤的治疗靶点。