PHGDH通过调控YB1/SLC7A11介导的足细胞铁死亡减轻糖尿病肾病

糖尿病肾病（DKD）是终末期肾病的主要原因，但其发病机制仍未完全阐明。铁死亡与DKD进展相关，但其调控机制尚不清楚。磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）是丝氨酸生物合成的关键酶，在DKD发展中的研究甚少。为阐明PHGDH在足细胞和DKD中铁死亡的作用及其潜在机制，我们开展了本研究。我们的研究结果表明，PHGDH缺乏会加剧足细胞损伤（以细胞骨架紊乱为特征），并促进足细胞和DKD肾组织中的铁死亡。相反，PHGDH过表达可减轻足细胞损伤，减少铁死亡，并改善DKD小鼠的肾功能。从机制上讲，我们发现PHGDH通过调控关键铁死亡相关蛋白SLC7A11的表达来介导铁死亡。具体而言，PHGDH通过抑制YB1的K48连接泛素化和降解来稳定Y-box结合蛋白1（YB1），从而增强SLC7A11 mRNA的稳定性和表达。总之，我们的研究揭示了一条新的PHGDH-YB1-SLC7A11调控轴，该轴负责抑制铁死亡并保护DKD中的足细胞和肾损伤。我们的发现为DKD中铁死亡的分子机制提供了新的见解，并强调了PHGDH作为减轻铁死亡介导的肾损伤的治疗靶点。