METTL3通过m6A依赖性调控CXCL5/CCL5促进膀胱癌免疫抑制微环境的形成

背景：膀胱癌（BLCA）是一种预后不良的恶性肿瘤，尤其是在肌层浸润性病例中。尽管免疫疗法近期取得进展，但反应率仍不理想。本研究探讨了m6A RNA甲基化“书写器”METTL3在调控BLCA免疫微环境中的作用。方法：通过生物信息学分析，我们确定METTL3与BLCA中免疫抑制微环境的形成及对免疫疗法的不良反应相关。随后，我们使用短发夹RNA（shRNA）沉默BLCA细胞中的METTL3表达，或用STM2457抑制其功能。通过动物实验和流式细胞术证实了这些干预措施在重塑BLCA肿瘤微环境（TME）中的有效性。机制上，RNA测序和甲基化RNA免疫沉淀（MeRIP）测序揭示了METTL3调控TME的分子通路。这通过体外细胞共培养、免疫沉淀、ELISA和RNA降解实验进一步验证。在原位和异位BLCA动物模型中，证实了METTL3与抗程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）治疗的协同效应。结果：METTL3被发现以m6A依赖性方式增加CXCL5水平并抑制CCL5表达，导致髓源性抑制细胞（MDSC）募集增加和CD8+T细胞浸润减少。沉默METTL3或抑制其功能可恢复免疫细胞平衡，并显著增强抗PD-1疗法的疗效。临床上，METTL3过表达与免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗的完全缓解率低相关，并与以MDSC水平升高和CD8+T细胞浸润减少为特征的免疫抑制微环境相关。结论：这些发现强调了METTL3是BLCA免疫微环境的关键调节因子，也是改善免疫治疗结果的一个有前景的治疗靶点。靶向METTL3可能潜在地增强BLCA患者对ICIs的疗效。