ZMIZ1上调TET3介导的羟甲基化通过Notch1/c-Myc信号通路诱导肝巨噬细胞M2极化并促进肝细胞癌发生

DNA羟甲基化由TET家族甲基胞嘧啶双加氧酶介导，是一种在众多生物过程中调控基因表达的关键表观遗传修饰。本研究聚焦于TET3对肝巨噬细胞（Kupffer细胞，KCs）极化的影响及其与肝细胞癌（HCC）发展的关联。研究发现TET3在KCs中高表达，敲低TET3可诱导KCs从M2向M1表型转换，从而抑制共培养的HCC细胞的活力、迁移和侵袭能力。此外，在小鼠模型中，TET3敲低也抑制了HCC细胞的肿瘤发生。通过生物信息学预测了TET3的下游靶点。TET3介导了锌指MIZ型蛋白1（ZMIZ1）启动子的DNA羟甲基化。ZMIZ1蛋白与Notch1蛋白相互作用，激活c-Myc的转录。在KCs中沉默ZMIZ1同样抑制了KCs的M2极化和共培养HCC细胞的恶性表型。然而，这些变化可通过在KCs中过表达Notch1或c-Myc来抵消。总之，本研究证明TET3介导的ZMIZ1羟甲基化通过Notch1/c-Myc轴促进KCs的M2极化，从而增强肝细胞癌的发生。