烟酰胺联合吉西他滨是一种抑制小鼠胰腺癌的免疫调节疗法

背景：胰腺导管腺癌的治疗效果不佳，至少部分是由于肿瘤的免疫抑制性基质区室所致。肿瘤微环境中免疫反应积极效应的新证据，促使我们在胰腺癌小鼠中测试吉西他滨（GEM）与烟酰胺（NAM，烟酸（维生素B3）的酰胺形式）的联合用药。方法：使用多种小鼠胰腺癌肿瘤模型，即原位Panc-02和KPC（KrasG12D， p53R172H， Pdx1-Cre）移植瘤，用NAM和GEM交替治疗2周，并通过免疫组织化学（IHC）、流式细胞术、酶联免疫斑点（ELISPOT）、体内T细胞耗竭、Nanostring分析和RNAscope检查其对疗效、生存期、基质结构和肿瘤浸润免疫细胞的影响。结果：与所有对照组相比，NAM+GEM组的肿瘤重量和转移数量显著减少，生存期显著改善。IHC和流式细胞术显示，NAM+GEM治疗的小鼠肿瘤中肿瘤相关巨噬细胞和髓源性抑制细胞显著减少。这与NAM+GEM治疗的肿瘤中CD4和CD8 T细胞数量显著增加，以及CD4和CD8 T细胞对肿瘤相关抗原survivin的反应显著增加相关，这很可能通过表位扩展发生。体内T细胞耗竭证明了CD4 T细胞参与NAM+GEM治疗根除肿瘤。此外，观察到肿瘤基质重塑，胶原蛋白I减少，透明质酸结合蛋白表达降低，免疫细胞重组为淋巴结样结构，CD31阳性血管形成。免疫肿瘤学基因面板的表达谱分析显示，参与T细胞迁移和活化、树突状细胞募集和表位扩展的基因发生显著变化。结论：本研究强调了NAM+GEM作为晚期胰腺癌免疫疗法的潜力。