异常上皮分化在先天性簇状肠病小鼠模型发病机制中的作用

背景与目的：先天性簇状肠病（CTE）是一种由上皮细胞黏附分子（EpCAM）突变引起的婴儿难治性腹泻病。CTE病理的细胞和分子基础尚不清楚。我们假设CTE中EpCAM的缺失导致谱系分化改变和吸收性肠细胞缺陷，从而促成CTE的发病机制。方法：对表达CTE相关突变型EpCAM的小鼠（突变小鼠）的肠道和结肠进行了定量实时聚合酶链反应、蛋白质印迹和免疫染色的特异性标记物评估。还检测了体重、血糖和肠道酶活性。使用来源于突变小鼠的肠样（enteroids）评估主要分泌细胞数量减少是否可被拯救。结果：突变小鼠表现出刷状缘超微结构、功能、双糖酶活性和葡萄糖吸收的改变，可能导致营养吸收不良和体重增长受损。突变小鼠的细胞分化改变导致肠内分泌细胞减少和非分泌细胞增加，但肥大的吸收性肠细胞缺乏关键特征，导致刷状缘功能障碍。此外，Notch信号抑制剂DAPT处理增加了突变肠样中主要分泌细胞类型的数量（图形摘要1）。结论：突变小鼠肠道上皮细胞分化的改变有利于吸收细胞增加，以牺牲主要分泌细胞为代价。尽管吸收性肠细胞比例增加，但它们缺乏关键功能特性。我们得出结论，这些效应是CTE病理特征如吸收不良和腹泻，以及最终患者生长发育迟缓的基础。