B7-H3 CAR T细胞与ONC206联合治疗弥漫内生性脑桥胶质瘤的临床前疗效研究

背景：弥漫内生性脑桥胶质瘤（DIPG）是一种致命的儿童脑肿瘤，每年在美国影响超过300名儿童。嵌合抗原受体（CAR）T细胞是一种靶向免疫效应细胞疗法，在血液系统癌症中显示出显著的临床获益。针对中枢神经系统（CNS）肿瘤，靶向在DIPG上高表达的B7-H3蛋白的CAR T细胞已从临床前研究迅速推进到临床试验。BrainChild-03（NCT04185038）是一项重复脑室内（ICV）输注靶向B7-H3的CAR T细胞（B7-H3 CAR T细胞）的1期试验，证明了该疗法对DIPG患儿和年轻成人患者的耐受性和潜在疗效。然而，临床获益并非普遍存在，可能需要多药联合治疗策略来对抗这种侵袭性疾病。在此，我们将B7-H3 CAR T细胞与同样处于临床研究阶段的咪普里酮分子ONC206联合使用。方法：我们在多种DIPG细胞培养物和原位异种移植小鼠模型中测试了B7-H3 CAR T细胞与ONC206的联合效果。结果：B7-H3 CAR T细胞单药治疗诱导了强烈的细胞毒性，而ONC206治疗导致DIPG细胞显著的线粒体功能障碍。低效靶比的B7-H3 CAR T细胞与IC50浓度的ONC206联合，在体外显著增强了细胞毒性（P < .003），并提高了IL-2、IL-29、VEGF-A和颗粒酶B的水平。ONC206与单次ICV剂量的B7-H3 CAR T细胞的体内联合研究延长了DIPG异种移植小鼠模型的生存期。结论：B7-H3 CAR T细胞联合ONC206是针对多种DIPG模型可行且有效的多药治疗方法。