靶向cTRIP12拮抗铁死亡耐药并增强胰腺癌免疫治疗敏感性

目的：目前胰腺导管腺癌（PDAC）的治疗策略在提高患者生存率方面效果有限，这主要是由于铁死亡耐药和免疫抑制。本研究旨在识别与PDAC肿瘤细胞铁死亡耐药和免疫抑制相关的分子机制。方法：对临床样本进行环状RNA测序（circRNA-seq），以鉴定可能介导铁死亡耐药的circRNA。采用C11-BODIPY染色、FerroOrange染色、谷胱甘肽比值、丙二醛定量和透射电子显微镜评估铁死亡。通过RNA pulldown、质谱、RNA免疫沉淀和免疫共沉淀试验研究分子机制。利用HuNSG小鼠异种移植瘤模型验证治疗药物。结果：在铁死亡耐药的PDAC样本中鉴定出源自TRIP12的circRNA（cTRIP12）。cTRIP12敲低增加PDAC细胞对铁死亡和免疫治疗的敏感性。随后的机制研究表明，cTRIP12特异性结合O-连接N-乙酰氨基葡萄糖转移酶（OGT）蛋白并增加细胞内O-GlcNAc修饰水平，导致肿瘤细胞中铁蛋白重链（FTH）和PD-L1蛋白水平升高。值得注意的是，高cTRIP12表达通过与其相互作用蛋白OGT和蛋白激酶R样内质网激酶（PERK）作为蛋白支架，抑制PDAC细胞的铁死亡敏感性并增加免疫抵抗。cTRIP12抑制通过降低FTH和PD-L1表达诱导PDAC细胞铁死亡，并协同提高免疫治疗效果。体内动物实验证实，由GSK2656157、erastin和抗CTLA-4组成的三联疗法有效抑制了cTRIP12高表达肿瘤中PDAC的进展。结论：我们阐明了PDAC患者铁死亡耐药和免疫抑制同时发生的分子机制。我们的研究提供了一种新的治疗策略，可以促进肿瘤细胞铁死亡并提高免疫治疗疗效。