PU.1-IL9阳性反馈环路在Th9细胞中促进类风湿关节炎的发展

目的 T辅助9（Th9）细胞以其特征性表达转录因子PU.1和产生白细胞介素-9（IL-9）而闻名，IL-9已被涉及多种自身免疫性疾病。然而，其与类风湿关节炎（RA）发病机制的精确关系需要进一步阐明。 方法 通过ELISA、蛋白质印迹（WB）和免疫组织化学染色检测RA患者中PU.1和IL-9的表达水平。分别使用PU.1 T细胞条件性敲除（KO）小鼠、IL-9 KO和IL-9R KO小鼠建立胶原抗体诱导的关节炎（CAIA）模型。在胶原诱导的关节炎（CIA）中使用PU.1抑制剂和IL-9阻断抗体。在体外研究中，使用siRNA和IL-9重组蛋白研究IL-9的作用。最后，通过荧光素酶报告基因分析、WB和ChIP-qPCR进一步研究了潜在机制。 结果 RA患者中IL-9表达上调与临床标志物呈正相关。使用CAIA和CIA模型，我们证明靶向PU.1和IL-9的干预措施显著减轻了炎症表型。此外，体外实验提供了IL-9的促炎作用，特别是在巨噬细胞和成纤维样滑膜细胞的过度活化中。机制上，我们发现PU.1和IL-9在RA中形成正反馈环路：（1）PU.1直接结合IL-9启动子，激活其转录；（2）Th9来源的IL-9通过IL-9R-JAK1/STAT3通路诱导PU.1。 结论 这些结果支持PU.1-IL-9轴在RA的Th9失调中形成正反馈环路。靶向该信号轴为治疗RA提供了一种潜在的方法。 关键词：关节炎，类风湿；细胞因子；T淋巴细胞