丙二醛-乙醛细胞外基质蛋白加合物在酒精和吸烟诱导的胰腺炎中减弱未折叠蛋白反应

背景与目的：流行病学研究已确定酒精和吸烟是复发性急性胰腺炎（RAP）和慢性胰腺炎（CP）的独立危险因素。然而，导致胰腺实质进行性丧失和纤维炎症反应的分子因素尚未明确。方法：对暴露于酒精、烟雾或其组合的小鼠胰腺进行了基于串联质谱标签的蛋白质组学和生物信息学分析。对胰腺组织和原代腺泡细胞进行了生化、免疫组化和转录组分析，这些细胞用雨蛙素联合乙醇（50mmol/L）和香烟烟雾提取物（40μg/ml）处理，用于机制研究。结果：与单独烟雾（21%）或酒精（17%）相比，慢性联合暴露于酒精和香烟烟雾的小鼠胰腺蛋白质组发生了独特改变（56.5%）。联合暴露时，毒性代谢物的形成（p<0.001）和未折叠蛋白反应的减弱（p<0.04）是显著改变的途径。联合组和具有吸烟饮酒史的CP患者的胰腺中，细胞外基质（ECM）蛋白显示出稳定的丙二醛-乙醛（MAA）加合物。有趣的是，MAA-ECM加合物显著抑制了XBP1的表达，导致在酒精和吸烟存在的情况下腺泡细胞死亡。即使在酒精和吸烟戒断后，稳定的MAA-ECM加合物仍然存在，并通过消除细胞周期依赖性激酶（CDK7、CDK5）和再生标志物的表达，显著延迟胰腺再生。结论：酒精和吸烟联合产生稳定的MAA-ECM加合物，由于UPR减弱而增加内质网应激和腺泡细胞死亡，并抑制细胞周期调节因子的表达。靶向醛加合物可能为RAP和CP的管理提供新的治疗策略。