周期性拉伸通过力学敏感的p38 MAPK和F-actin激活子宫内膜基质细胞以增强其体外迁移和侵袭能力

子宫腺肌症传统上被解释为子宫内膜-肌层界面的生化失调，导致子宫内膜基质细胞的被动移位。然而，子宫是一个高度力学敏感的器官。腺肌症中异常的子宫肌层过度收缩可能使ESCs暴露于慢性机械刺激。这种机械信号是否能在体外条件下调节ESCs的行为尚不完全清楚。本研究假设，独立于生化信号的周期性机械应变可以在体外诱导ESCs产生促迁移和促侵袭的表型。永生化的人ESCs经受周期性单轴拉伸（12%应变，0.2 Hz，48小时）以模拟持续的机械负荷。我们评估了细胞形态、迁移和侵袭（伤口愈合和Transwell实验）、细胞骨架重塑（F-actin）、细胞外基质相关蛋白、转录组变化（RNA测序）以及MAPK通路激活。使用选择性抑制剂Adezmapimod测试了p38 MAPK的功能参与。结果表明，周期性拉伸诱导了显著的细胞伸长，但没有增加细胞凋亡。RNA测序揭示了580个差异表达基因，这些基因富集于迁移和ECM重塑相关通路。在功能上，被拉伸的hESCs在体外表现出增强的迁移和侵袭能力，并伴有F-actin、纤连蛋白和CTGF的升高。从机制上讲，机械应变选择性地激活了p38 MAPK通路，而不影响ERK或JNK。p38的药理学抑制减弱了拉伸相关的细胞骨架重塑、ECM相关蛋白表达和细胞运动性。总之，这些发现表明，周期性机械拉伸作为一种尚未充分探索的非生化因素，可以通过p38 MAPK/F-actin相关机制在体外促进基质细胞的运动性和侵袭性表型。虽然这些结果并未确定体内腺肌症发展的因果关系，但它们暗示了一种潜在的机械转导途径，异常的子宫力学可能通过该途径影响基质细胞行为。靶向机械转导（如p38抑制）可能代表腺肌症的新型力学治疗方法。这需要使用更复杂和生理相关的模型进行进一步研究。