母亲吸烟与CC-16：对全生命周期肺发育及慢性阻塞性肺疾病的影响

背景：早期生命肺功能轨迹可预测长期呼吸健康，包括COPD风险。Club Cell蛋白16（CC16）是肺健康的关键决定因素，其低水平与肺发育受损、肺功能下降和COPD相关。吸烟会降低CC16水平，但尚不清楚母亲吸烟是否会导致从生命早期开始的持续性CC16缺乏，从而扰乱肺发育并增加COPD风险及进展倾向。 方法：在四个独立的人类队列中分析了CC16的表达，样本包括有或无母亲吸烟暴露史参与者的血浆样本（COPDGene [n = 1062] 和 ECLIPSE [n = 2164]）、鼻刷样本（ALLIANCE [n = 63]）以及外周肺组织切片（LTRC [n = 44]）。在有或无母亲吸烟暴露的野生型和Cc16-/-小鼠中评估了肺组织学和呼吸力学。在胚胎小鼠肺外植体中评估了重组人（rh）CC16对肺成熟的影响。 结果：母亲吸烟与COPD患者、对照组以及临床前小鼠COPD模型中循环和气道CC16水平降低相关。在人类成人中，较低的CC16与肺功能加速下降和肺气肿进展相关，而在儿童中则与阻塞性生理和早期小气道损伤相关。在小鼠和人类中，母亲吸烟诱导的CC16减少伴随着更严重的上皮损伤（纤维化、炎症、细胞凋亡和氧化应激）。在小鼠外植体中，吸烟损害了肺分支，而rhCC16通过结合α2-整合素恢复了分支。 结论：母亲吸烟会降低CC16水平，从而扰乱肺发育，导致肺功能终生受损和更差的COPD结局。阐明CC16调节肺成熟的机制对于建立可靠的结果衡量标准和设计旨在预防早期COPD的试验至关重要。