ANGPTL4通过维持KLF2抑制EndMT并减轻内皮功能障碍以预防动脉粥样硬化

背景：动脉粥样硬化通过内皮功能障碍、血管炎症、内皮-间质转化（EndMT）和斑块不稳定进展。虽然已知ANGPTL4（血管生成素样蛋白4）具有代谢功能，但其在内皮稳态中的作用尚不清楚。 方法：我们使用Apoe-/-小鼠、人脐静脉内皮细胞、人主动脉内皮细胞和诱导多能干细胞来源的内皮细胞，研究了ANGPTL4对内皮炎症、血管完整性和EndMT的保护作用。还在人动脉粥样硬化斑块中评估了EndMT特征。在冠状动脉疾病患者中，我们分析了血浆ANGPTL4水平与冠状动脉微血管功能障碍（通过冠状动脉血流储备和微循环阻力指数评估）的关系。 结果：ANGPTL4在体外和体内均抑制了TNF-α和IL-1β诱导的内皮炎症，并保持了血管屏障完整性。它还通过恢复内皮标志物和抑制间质标志物表达，抑制了TGF-β驱动的EndMT。机制上，ANGPTL4减弱了TGF-β-Smad2信号传导并恢复了KLF2表达，这对其中抗炎和抗EndMT效应至关重要。KLF2敲低消除了ANGPTL4介导的内皮保护作用，证实了其在维持内皮特性中的关键作用。在人动脉粥样硬化斑块中，EndMT标志物表达与斑块复杂性密切相关，表明EndMT加剧了动脉粥样硬化进展。患有冠状动脉微血管功能障碍的冠状动脉疾病患者血浆ANGPTL4水平显著降低，并与冠状动脉血流储备呈正相关，支持其作为内皮功能障碍的生物标志物和预防性调节剂的潜力。 结论：这些发现确定ANGPTL4是通过抑制TGF-β-Smad2信号传导和恢复KLF2来调节内皮炎症和EndMT的关键调节剂。通过保持血管完整性和促进内皮稳态，ANGPTL4可能作为EndMT驱动的血管病理学和冠状动脉微血管功能障碍的预防性调节剂。