组蛋白去甲基化酶KDM5C对软骨发育至关重要并通过上调HIF-1α维持线粒体功能以预防骨关节炎

目的：骨关节炎（OA）的发病率和患病率与年龄相关，正日益成为全球范围内导致残疾和增加医疗负担的主要原因。赖氨酸去甲基化酶5C（KDM5C）突变会导致癫痫和身材矮小异常。我们先前的研究表明KDM5C对成骨和骨形成不可或缺。然而，KDM5C在软骨发育和OA中的作用尚不清楚。方法：我们使用KDM5C软骨细胞特异性敲除小鼠模型来研究其在软骨发育和OA中的作用。应用蛋白质印迹法、定量RT-PCR、免疫荧光染色、RNA测序和免疫沉淀实验检测基因或蛋白质水平。使用内侧半月板失稳（DMM）模型研究KDM5C过表达对OA进展的影响。结果：在本研究中，我们发现小鼠和人类OA样本的软骨细胞中KDM5C表达降低。同时，KDM5C对于软骨分化不可或缺。RNA测序分析显示，KDM5C敲除通过抑制氧化磷酸化、三羧酸循环和缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）信号通路损害了线粒体功能。我们进一步证明KDM5C在软骨细胞中与HIF-1α相互作用并增加其表达。KDM5C的缺失显著降低了HIF-1α，导致活性氧（ROS）产生增加和线粒体功能受损，最终扰乱软骨稳态并促进OA进展。最重要的是，关节内注射表达KDM5C的慢病毒载体可以抑制小鼠的OA进展。结论：KDM5C在软骨发育和OA进展中起着关键作用。它通过上调HIF-1α来维持线粒体功能和关节软骨稳态。