耐受性单核细胞来源的朗格汉斯细胞通过芳香烃受体-环氧合酶-2激活促进黑色素瘤进展和免疫治疗抵抗

朗格汉斯细胞（LCs）作为表皮驻留的抗原提呈细胞，是最早接触皮肤早期致癌变化（如黑色素瘤）的细胞之一。在炎症或癌症期间，循环单核细胞被募集到表皮，取代已迁移至引流淋巴结的驻留LC。然而，LC亚群在黑色素瘤进展中的具体作用仍不清楚。在本研究中，我们观察到随着疾病进展，黑色素瘤肿瘤组织中驻留LC减少，单核细胞来源的LC（moLC）增加。值得注意的是，对抗PD-1治疗耐药的黑色素瘤患者中moLC的频率高于对治疗有反应的患者。利用muLangerin-DTR转基因和moLC特异性敲除小鼠模型，我们证明驻留LC的耗竭加速了黑色素瘤的生长，而moLC的耗竭抑制了肿瘤进展。机制上，与驻留LC相比，moLC表现出环氧合酶-2相关基因的表达升高。TGF-β被发现在moLC中激活芳香烃受体-环氧合酶-2信号，导致前列腺素E2产生增加和PD-L1表达上调，这共同促进了moLC对CD8+细胞毒性T淋巴细胞的免疫抑制作用。总之，我们的发现突出了LC亚群在黑色素瘤进展中的功能异质性，为LC生物学和潜在的治疗策略提供了更深入的见解。