耐受性单核细胞来源的朗格汉斯细胞通过芳烃受体-环氧合酶2激活促进黑色素瘤进展和免疫治疗耐药

朗格汉斯细胞作为表皮驻留的抗原提呈细胞，是皮肤中最早接触致癌变化（如黑色素瘤）的细胞之一。在炎症或癌症期间，循环单核细胞被招募到表皮，取代已迁移至引流淋巴结的驻留朗格汉斯细胞。然而，朗格汉斯细胞亚群在黑色素瘤进展中的具体作用尚不清楚。本研究观察到，随着疾病进展，黑色素瘤肿瘤组织内驻留朗格汉斯细胞减少，而单核细胞来源的朗格汉斯细胞增加。值得注意的是，在抗PD-1治疗耐药的黑色素瘤患者中，单核细胞来源的朗格汉斯细胞的频率高于对治疗有反应的患者。使用muLangerin-DTR转基因和单核细胞来源朗格汉斯细胞特异性敲除小鼠模型，我们证明清除驻留朗格汉斯细胞会加速黑色素瘤生长，而清除单核细胞来源的朗格汉斯细胞则会抑制肿瘤进展。机制上，与驻留朗格汉斯细胞相比，单核细胞来源的朗格汉斯细胞表现出环氧合酶2相关基因表达升高。研究发现TGF-β可激活单核细胞来源朗格汉斯细胞中的芳烃受体-环氧合酶2信号通路，导致前列腺素E2产生增加和PD-L1表达上调，这些共同导致了单核细胞来源朗格汉斯细胞对CD8+细胞毒性T淋巴细胞的免疫抑制作用。总之，我们的研究结果强调了朗格汉斯细胞亚群在黑色素瘤进展中的功能异质性，为朗格汉斯细胞生物学和潜在的治疗策略提供了更深入的见解。