识别肌少症相关性状的遗传决定因素：可成药基因的孟德尔随机化研究

背景：肌少症以进行性肌肉质量和功能丧失为特征，尤其影响老年人，并导致跌倒和死亡等严重后果。尽管其普遍存在，但针对肌少症的靶向药物治疗缺乏。利用大样本全基因组关联研究（GWAS）数据对于经济有效的药物发现至关重要。方法：在此，我们进行了四项研究，以了解遗传成分对肌肉质量和功能的假定因果效应。研究1对15,944个潜在可成药基因进行了两样本孟德尔随机化（MR），研究了它们与欧洲人群（N最多461,089）中肌肉数量和质量潜在因果关系。研究2通过敏感性分析和共定位分析验证了MR结果。研究3在其他欧洲队列中扩展了验证，研究4进行了定量体内验证。结果：MR分析揭示了四个基因（BLOC-1相关复合物亚基7，BORCS7；肽酶M20结构域包含1，PM20D1；核酪蛋白激酶和细胞周期蛋白依赖性激酶底物1，NUCKS1；泛醇-细胞色素c还原酶复合物装配因子1，UQCC1）与肌肉质量和功能的显著因果关系（p值范围5.98 × 10−6至9.26 × 10−55）。具体而言，BORCS7和UQCC1负向调控肌肉数量和质量，而增强PM20D1和NUCKS1表达显示出促进肌肉质量和功能的希望。因果关系在敏感性分析中保持稳健，其中UQCC1表现出显著的共定位效应（PP·H4 93.4%至95.8%）。进一步验证和体内复制验证了这些基因与肌肉质量及功能的潜在因果关系。结论：我们的可成药基因组范围MR分析确定BORCS7、PM20D1、NUCKS1和UQCC1与肌肉质量和功能存在因果关系。这些发现为肌少症的遗传基础提供了见解，为这些基因成为缓解这种衰弱状态的潜在药物靶点铺平了道路。