食欲素A对小鼠脓毒症相关性脑病的治疗作用

背景：脓毒症相关性脑病（SAE）引起急性和长期认知缺陷。然而，关于脓毒症后认知功能障碍的预防和治疗信息有限。神经肽食欲素A（OXA）已被证明通过激活OXR1和OXR2受体调节炎症反应，对神经系统疾病发挥保护作用。然而，OXA在介导SAE神经保护作用中的作用尚未见报道。方法：采用盲肠结扎穿孔（CLP）诱导小鼠SAE模型，并在术后通过鼻内给予外源性OXA进行治疗。评估小鼠存活率、认知和焦虑行为。监测神经元、脑水肿、血脑屏障（BBB）通透性和脑超微结构的变化。还测量了促炎因子（IL-1β、TNF-α）的水平和小胶质细胞活化。通过蛋白质组学分析和蛋白质印迹法研究了潜在的分子机制。结果：鼻内OXA治疗降低了小鼠死亡率，改善了认知和情感缺陷，并减轻了脑水肿、BBB破坏和脑超微结构损伤。此外，OXA显著降低了促炎因子IL-1β和TNF-α的表达，并抑制了小胶质细胞活化。此外，OXA下调了Rras和RAS蛋白的表达，并减少了P-38和JNK的磷酸化，从而抑制了MAPK通路的激活。JNJ-10,397,049（一种OXR2阻断剂）逆转了OXA的作用，而SB-334,867（一种OXR1阻断剂）则没有。结论：本研究表明，鼻内给予适量OXA可保护BBB并抑制OXR2/RAS/MAPK通路的激活，从而减轻SAE的结局，提示OXA可能是一种有前途的SAE治疗方法。