N6-甲基腺苷修饰的KREMEN2促进高级别浆液性卵巢癌的肿瘤发生和恶性进展

高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）是目前致死率最高的女性癌症。本研究发现临床HGSOC样本中N6-甲基腺苷（m6A）修饰水平高于正常卵巢组织。通过临床样本的高通量信使RNA测序数据，结合加权基因共表达网络分析和功能富集分析，揭示了KREMEN2是HGSOC肿瘤发生的一个驱动基因，并且是m6A去甲基化酶脂肪量和肥胖相关蛋白（FTO）的潜在靶点。在HGSOC样本中，KREMEN2和FTO的表达水平分别上调和下调，且相关性分析显示两者呈显著负相关。重要的是，上调的KREMEN2与淋巴结转移、远处转移、腹膜转移以及高国际妇产科联盟分期（Ⅲ/Ⅳ期）显著相关，且与患者年龄无关。KREMEN2在体外和体内均能促进HGSOC的生长，且这一过程依赖于FTO。通过甲基化RNA免疫沉淀qPCR和RNA免疫沉淀实验验证了KREMEN2的m6A水平和位点。FTO过表达显著降低了KREMEN2 mRNA 3'和5'非翻译区的m6A修饰并下调其表达。此外，研究发现FTO介导的KREMEN2 mRNA m6A修饰由m6A阅读器IGF2BP1（而非IGF2BP2或IGF2BP3）识别并稳定。本研究强调了KREMEN2的m6A修饰，并扩展了RNA表观遗传学在HGSOC中的重要性。